一、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)

以自體 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品為例，當前其生產(chǎn)廠房的設計大致可分為兩類：一站式工作站布局設計和結(jié)合式布局設計，需要注意同一種類型也可能會基于產(chǎn)品本身的工藝特點而有差異性的布局設計。一站式工作站布局設計往往是在同一個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設計多個生產(chǎn)操作間或隔間，一個生產(chǎn)操作間或隔間內(nèi)可完成所有工序生產(chǎn)直至該批次生產(chǎn)結(jié)束。檢查一站式工作站布局時，應結(jié)合布局特點（操作間或隔間），關注其人物流交叉污染風險，如人/物/廢棄物流向是否為單向流，壓差設計、氣流流型情況（必要時）。

結(jié)合式布局設計，往往是在同一個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設計多個生產(chǎn)操作間，每個生產(chǎn)操作間可以完成細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中某個或多個生產(chǎn)步驟（比如細胞分離/分選，激活，轉(zhuǎn)導，擴增，收獲與制劑），通過多個生產(chǎn)操作間的串聯(lián)完成一個批次的生產(chǎn)。檢查結(jié)合式布局時，應結(jié)合其對應的產(chǎn)品工藝設計，關注涉及敞口操作的工序間是否存在物料或產(chǎn)品在不同潔凈級別間的穿梭（比如 B 級→C 級→B 級），關注產(chǎn)品不同工序生產(chǎn)之間的混淆及交叉污染的控制，關注其無菌控制。

檢查應結(jié)合細胞治療產(chǎn)品工藝設計及細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)廠房的布局開展，操作間的數(shù)量應滿足現(xiàn)有產(chǎn)品的工藝和產(chǎn)能需求，應在文件中明確各個操作間的功能，且現(xiàn)場有明確標識，關注生產(chǎn)過程中的轉(zhuǎn)移操作、房間壓差控制、是否跨越房間操作、生產(chǎn)操作人員的交叉移動、設備的定置管理、滅活與消毒以及人物流流向等，關注企業(yè)關于產(chǎn)品共線生產(chǎn)的控制策略，重點關注非密閉轉(zhuǎn)移操作或敞口操作的無菌控制策略。

關注企業(yè)對于 A/B 級潔凈區(qū)的管理與設計，應盡可能減少 A/B 級 潔凈區(qū)非必要設施、設備、儀器、器具、試劑、耗材等的放置或頻繁傳遞，如確實無法避免，則應重點關注長期放置或頻繁傳入 A、B 級潔凈區(qū)上述物品的清潔、消毒、滅菌、表面微生物監(jiān)測等相應的管控措施。 

對于人/物/廢棄物流的設計應避免污染與交叉污染的發(fā)生，包括人物流進入消毒與廢棄物傳出前的滅活，重點關注物料進入關鍵區(qū)域的傳遞方式及其有效性；關注實際工作中的時間和空間管理的合理性，避免人員及物料之間交叉污染，如同一生產(chǎn)區(qū)域的不同操作間進行各 自批次產(chǎn)品的敞口操作時，操作人員不得進出其他操作間后返回進行敞口操作。 潔凈區(qū)動態(tài)潔凈級別確認應模擬日常運行狀態(tài)，關注最差條件下的確認情況，如最大允許的操作人員數(shù)量。

二、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能的材料生產(chǎn)區(qū)

直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能的材料的生產(chǎn)區(qū)域，其廠房設施應與其風險相適應，最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯。以病毒類和非病毒類基因修飾載體生產(chǎn)區(qū)為例，檢查中應關注內(nèi)容主要包括：基因修飾載體、細胞治療產(chǎn)品應在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進行生產(chǎn)，配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)；相關中間產(chǎn)品、物料在區(qū)域內(nèi)移動或區(qū)域間傳遞時，應防止污染其他區(qū)域和產(chǎn)品。應建立出現(xiàn)外溢事件時的防護和清潔程序。

對于病毒類載體生產(chǎn)廠房，如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和慢病毒載體，其病毒轉(zhuǎn)染/純化區(qū)域應與細胞培養(yǎng)區(qū)域分開，配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)。非密閉生產(chǎn)細胞傳代的操作應至少在 C 級背景下的局部 A 級的環(huán)境下進行。病毒載體處于未完全密封狀態(tài)下的無菌分裝應設計在 B 級背景的 A 級環(huán)境或隔離操作中進行。

盡可能避免多種病毒類載體共線生產(chǎn)，一條生產(chǎn)線同時只能生產(chǎn)一種病毒載體，同一空間（共用空調(diào)系統(tǒng)的房間）同時只能生產(chǎn)一種病毒載體。在每種病毒載體生產(chǎn)結(jié)束后，需對生產(chǎn)線進行滅活和清潔，然后再進行其他病毒類載體的生產(chǎn)。同時應當考慮增加對空調(diào)系統(tǒng)如風管、過濾器等的處理措施，降低不同病毒類載體之間交叉污染的可能性。

對于非病毒類載體的生產(chǎn)廠房，如轉(zhuǎn)座子（質(zhì)粒），其發(fā)酵區(qū)域與純化區(qū)域應分開，宜配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)中的敞口操作盡可能在生物安全柜等設備保護下進行，避免質(zhì)粒氣溶膠的擴散，同時應當基于風險評估對空氣凈化系統(tǒng)（如風管、過濾器等）采取適當處理措施。

三、潔凈廠房維護與確認潔凈廠房確認、維護與維修應確保持續(xù)滿足工藝要求。

企業(yè)應定期開展廠房設施的密閉性檢查和維護，關注修補和更換等廠房維護活動是否能保證廠房符合潔凈區(qū)要求，持續(xù)保持驗證狀態(tài)。重點關注企業(yè)對潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)的定期確認。再確認頻率應與廠房潔凈級別及其空調(diào)凈化系統(tǒng)風險相適應，B+A 潔凈區(qū)每半年進行再確認，C/D 級每年進行再確認。再確認項目應經(jīng)過評估，至少應包括懸浮粒子、風量、風速、高效檢漏、壓差。

四、潔凈區(qū)清潔消毒及潔凈環(huán)境控制

潔凈區(qū)清潔消毒及潔凈環(huán)境控制應確保持續(xù)潔凈級別要求。對于存在非密閉生產(chǎn)系統(tǒng)的或存在較多敞口操作的工藝，其細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域往往存在相對較大范圍的 B 級潔凈區(qū)，并配以生物 安全柜、離心機等進行生產(chǎn)操作和二氧化碳培養(yǎng)箱進行細胞培養(yǎng)，使得對于潔凈區(qū)的清潔消毒和潔凈環(huán)境的控制存在較大挑戰(zhàn)，檢查應關 注企業(yè)對潔凈區(qū)進行清潔消毒的方式方法與頻率，關注潔凈區(qū)內(nèi)相應設備的管理，關注企業(yè)相應消毒劑的使用與消毒效力驗證，關注潔凈區(qū)的清潔消毒驗證與周期性再確認情況，以及企業(yè)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)與趨勢，特別是出現(xiàn)異常趨勢（如潔凈區(qū)頻繁檢出霉菌或細菌芽孢）后采取的措施是否妥當、有效。

對于采用密閉生產(chǎn)系統(tǒng)進行生產(chǎn)或采用隔離器系統(tǒng)進行生產(chǎn)的，應重點關注隔離器的滅菌與環(huán)境控制，關注隔離器驗證情況，關注驗證中化學指示劑、生物指示劑的布點與依據(jù)，以及日常的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)與趨勢。

五、含傳染病病原體供者材料生產(chǎn)廠房

若涉及含傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)廠房，檢查應關注防止交叉污染、混淆、差錯風險控制措施及防止傳染病病原體傳播相關措施。含有傳染病病原體的供者材料應在專用的獨立區(qū)域進行生產(chǎn)，配備原位滅活設備；含有傳染病病原體的供者材料和相應的細胞產(chǎn)品在接收、貯存過程中應在獨立設備內(nèi)，與其他供者材料和細胞產(chǎn)品彼此 隔離。企業(yè)應按照國家關于生物安全的相關規(guī)定，對病原微生物的防護水平進行評估，并根據(jù)評估等級進行管理。

企業(yè)應配備與病原微生物風險相適應的防控和廢棄物處置設施。企業(yè)應對含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域防差錯、混淆、污染和交叉污染措施進行風險評估，應涵蓋如排產(chǎn)管理、生產(chǎn)區(qū)域清潔消毒措施實施情況等相關內(nèi)容。

關注含傳染病病原體生產(chǎn)區(qū)域的人、物流布局，含傳染病病原體的供者材料接收、轉(zhuǎn)移、人員進出、物料/樣品傳遞、廢棄物處理應防止混淆、交叉污染的風險。生產(chǎn)期間，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員未按照規(guī)定采取有效的去污染措施不得進入其他生產(chǎn)區(qū)域，企業(yè)應制定生產(chǎn)人員離開含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域后的去污染管控文件。含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域應配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。關注含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)關鍵房間的送排風設計、壓差布局、關鍵操作或敞口操作區(qū)域的氣流流型。

產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應保持相對負壓，暴露操作在隔離器內(nèi)進行的，如同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器時，隔離器應采用全排風設計，且不應直接向操作間內(nèi)排風。含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)可配置中間控制區(qū)域，盡量減少外送樣品的測試。應針對生物泄漏的情況設置緊急處置預案，生物泄漏應按規(guī)定的處置流程進行處理。

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